2025年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎剛剛揭曉，一場關于免疫系統(tǒng)的醫(yī)學革命也隨之掀起。三位科學家Shimon Sakaguchi、Mary E. Brunkow與Fred Ramsdell憑借“外周免疫耐受”的突破性研究摘得了這一殊榮。他們揭開了一個讓人體免疫系統(tǒng)巧妙自控的秘密，即如何在對抗外界威脅時避免誤傷自身組織。

這個發(fā)現(xiàn)的核心，便是調(diào)節(jié)性T細胞（Tregs）和控制其產(chǎn)生及功能的關鍵基因FOXP3。這些細胞就像免疫系統(tǒng)中的精準“剎車”，一旦失控就可能引發(fā)過敏、自身免疫等健康危機。諾獎的這一突破，為治療諸如特應性皮炎（AD）等疾病開辟了前所未有的道路。

然而，這項前沿的科學進展究竟如何轉(zhuǎn)化為真實世界的療法？特應性皮炎患者又能從中獲得哪些具體好處？帶著這些問題，我們專訪澤德曼醫(yī)藥科技公司的生物新藥開發(fā)總監(jiān)Henry Yu博士，一同探討AhR（芳香烴受體）通路如何連接諾獎成果與特性皮炎新藥本維莫德的實際應用。

問：今年諾貝爾醫(yī)學獎提出了“免疫剎車”這個引人入勝的比喻，許多人把它譽為醫(yī)學界的里程碑。能不能跟我們通俗地講講，它的突破性到底體現(xiàn)在哪些方面？

Henry Yu：我們可以把人體的免疫系統(tǒng)想象成一輛車。它在正常狀態(tài)下需要加速沖鋒，但更重要的是擁有及時停下來的能力:Treg（調(diào)節(jié)性T細胞）就是其中關鍵的“剎車裝置”。回顧一下歷史：1995年時，科學家曾經(jīng)做過一個經(jīng)典的實驗，他們在小鼠身上去除了某類特殊的細胞，結果這些小鼠很快就出現(xiàn)了嚴重的自身免疫疾病；然而，當研究人員把這些細胞重新放回小鼠體內(nèi)后，病情奇跡般地減輕了。這類特殊細胞就是今天的主角Treg，它們的作用好比精準的“剎車”，避免免疫系統(tǒng)誤傷自身組織。

而隨后，科學家又進一步發(fā)現(xiàn)了控制Treg的關鍵基因, FOXP3。我們可以理解為，這個基因就像是免疫剎車的“控制開關”。這次諾貝爾獎的突破之處就在于，首次完整地描繪出了這套自我保護機制的全貌。換句話說，它告訴我們：治療免疫失衡，不能像過去那樣一味地踩下“免疫油門”去強行壓制癥狀，而應該更加精準地修復和加強免疫的“剎車”，讓人體自然恢復平衡狀態(tài)。這種“精細調(diào)控”而非“粗暴抑制”的理念，不僅給醫(yī)學界帶來深刻變革，也為廣大患者帶來了真正持久且安全的治療新希望。

問： 具體到特應性皮炎，“免疫剎車”理論能為患者帶來什么實質(zhì)性改變？

Henry Yu：如果沿用剛才汽車的比喻，我們可以把特應性皮炎患者的免疫系統(tǒng)想象成一輛失控的汽車。汽車的剎車不靈敏，也就是調(diào)節(jié)性T細胞（Tregs）的數(shù)量不足或者功能出了問題，而油門卻一直被踩到底，代表著過度活躍的炎癥免疫細胞。這種情況下，即使是非常細微的刺激，比如干燥的空氣、溫度的微小波動甚至一點輕微的污染物，都可能在瞬間觸發(fā)劇烈的炎癥反應。

以往，醫(yī)生通常用激素類藥物快速“滅火”，但長期使用這些藥物的副作用和療效反復，讓人憂慮不已。因此，更理想的方案是修復免疫系統(tǒng)自身的“剎車”，重新恢復機體天然的平衡。這種方式不僅效果更穩(wěn)定，副作用也更少。

問： 你們公司一直強調(diào)的AhR（芳香烴受體）通路，與諾獎揭示的外周免疫耐受機制又有什么關系呢？

Henry Yu：簡單的說，免疫系統(tǒng)的核心平衡，實際上是一對T細胞之間的“拉鋸戰(zhàn)”：一邊是分泌炎癥因子的促炎T細胞(比如 Th2/Th17)，另一邊是維持耐受狀態(tài)的Treg細胞。

更神奇的是，這兩類細胞并不是一成不變的，而是能根據(jù)環(huán)境刺激相互轉(zhuǎn)化。舉個通俗的例子：Th17像免疫系統(tǒng)里的“導火索”，而Treg則更像是“滅火器”。如果能巧妙地引導“導火索”轉(zhuǎn)化成“滅火器”，就能有效遏制炎癥的爆發(fā)。

這里就是AhR通路發(fā)揮關鍵作用的地方。自2008年Francisco Quintana教授在Nature（《自然》雜志）上首次揭示以來，全球研究都證明激活AhR能精準調(diào)控促炎的T細胞與Treg之間的平衡關系。只要給予合適的AhR配體，可以把促炎的T細胞‘引導’轉(zhuǎn)化為抗炎的Treg細胞。通俗一點來說，AhR就像免疫系統(tǒng)里的精細“旋鈕”，能夠安全、精準地調(diào)整炎癥與耐受之間的平衡狀態(tài)。隨后，包括一些杰出的中國研究團隊在內(nèi)的多個研究發(fā)現(xiàn)，激活AhR還可以抑制其他類型的炎癥反應，比如驅(qū)動特應性皮炎的Th2型免疫反應。

問：說到這里，我們不得不聊聊澤德曼公司的明星產(chǎn)品： 澤立美（本維莫德乳膏）。聽說它已經(jīng)成為特應性皮炎患者的“新寵”，到底有何特別之處？

Henry Yu：本維莫德是一種天然來源的AhR配體，具有極為理想的AhR激活動力學與藥代動力學特征，非常適合治療炎癥性疾病。我們團隊針對特應性皮炎患者的需求，進行了精細的配方優(yōu)化和深入的臨床探索，并于2024年11月成功獲批，適用于兩歲及以上的患者。美國FDA也迅速跟進批準。這意味著，我們現(xiàn)在擁有了一個非激素類的新型治療選擇，即使長期使用也安全可靠，非常適合特應性皮炎這種慢性疾病的日常管理。

問：也就是說，本維莫德通過AhR來“激活”皮膚里的Treg細胞，從而發(fā)揮抗炎作用？

Henry Yu：大致上是這樣。確實，大量獨立研究都證實，包括本維莫德在內(nèi)的一些AhR配體可以明顯提升外周免疫耐受。但從更廣義、更全面的視角來看，本維莫德遠不止如此。它同時具備抗氧化、消炎和強化皮膚屏障的綜合效應。我們都知道特應性皮炎的致病機制復雜且環(huán)環(huán)相扣：氧化應激引發(fā)炎癥，炎癥又破壞皮膚屏障，受損的皮膚屏障反過來讓更多刺激物進入皮膚，加劇新一輪炎癥與氧化損傷……這種惡性循環(huán)往往難以通過單一的藥理途徑切斷。

因此，真實世界中，藥物需要的是一套“組合拳”。由于AhR是一種非常古老的環(huán)境感知受體，在皮膚細胞和免疫細胞上均有表達，因此其激活能夠在炎癥環(huán)路的多個環(huán)節(jié)同時發(fā)揮作用，無需過度調(diào)控某一特定細胞類型，即可達到顯著的治療效果。根據(jù)我們的理解，這種多重作用機制正是本維莫德具備優(yōu)異療效和安全性的關鍵原因之一。

問：這些前沿的機制，究竟如何為特應性皮炎患者帶來了真正的益處？

Henry Yu：從患者角度來看，本維莫德最大的優(yōu)勢之一，就是提供了一種更安全、更長效的非激素治療方案。過去，特應性皮炎患者往往依賴激素類藥膏，這類藥物短期內(nèi)能迅速緩解瘙癢與炎癥，但長期使用卻容易引發(fā)皮膚變薄、毛細血管擴張甚至激素依賴等副作用，讓患者苦不堪言。而本維莫德則不同，它不僅能快速緩解炎癥和瘙癢，更重要的是長期使用不會出現(xiàn)上述激素類藥物的風險，這對于慢性疾病的日常管理至關重要。

為何本維莫德的安全性如此突出？關鍵就在于它完美體現(xiàn)了外周免疫耐受的理念。過去傳統(tǒng)的治療藥物往往采用一種全面壓制的策略，就像在一個過熱的房間里強行打開冷氣，把所有免疫反應統(tǒng)統(tǒng)壓制下來。這種方式短期內(nèi)看起來有效，但也損傷了機體正常的免疫功能。患者因此更容易受到病毒或細菌感染，而且一旦停藥，疾病反彈的風險就會非常高。

相比之下，本維莫德選擇了一種更溫和、更精準的調(diào)控方式。它不會粗暴地關閉免疫系統(tǒng)，而是像一位經(jīng)驗豐富的“指揮家”，巧妙地引導那些過于活躍的促炎T細胞逐步轉(zhuǎn)化為耐受性的Treg細胞。這種方式更符合免疫系統(tǒng)本身的平衡原則，也更加貼近諾獎研究所倡導的理想狀態(tài)。這種理想狀態(tài)并不是簡單粗暴地壓制，而是通過巧妙的引導，幫助身體自己重新找回健康的平衡。

目前，所有數(shù)據(jù)顯示本維莫德的安全性和療效都非常令人滿意。我們的臨床研究（已獲美國和日本研究的進一步證實）表明，持續(xù)使用本維莫德長達一年，其發(fā)生嚴重不良事件的風險極低，效果也是在外用藥中領先的。

問：感謝您的詳盡解釋。最后一個問題：從諾獎的理論突破到實際治療應用，您最想傳達的核心信息是什么？

Henry Yu：科學最動人的地方，不只在于它耀眼的發(fā)現(xiàn)，而更在于這些發(fā)現(xiàn)如何改變?nèi)藗冋鎸嵉纳睢o論是聚焦調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）的免疫“剎車”機制，還是致力于AhR靶向藥物的臨床落地，我們追求的從來都不只是實驗室里的成功，更是病人身上真實而持久的療效、安全性和治療的便利性。

今年諾貝爾獎得主的經(jīng)歷讓我特別感慨：Sakaguchi教授在學術研究領域奠定了理論基礎，而Brunkow和Ramsdell兩位科學家則在一下比較小的生物技術公司里完成了關鍵的突破。這完美地詮釋了一個事實：醫(yī)學的重大進步，往往來自于學術界與產(chǎn)業(yè)界之間的緊密合作。

我們公司一直以來也與大學、研究院所保持密切聯(lián)系，這正是因為我們深信：只有當理論和應用相互交織，創(chuàng)新與實際需求緊密融合，真正意義上的科學進步才能誕生，患者才有望真正受益。這次諾獎再一次提醒我們，當科學從實驗室走進真實世界，才是它最美好的時刻。